不明肝炎疑云

2022年5月,住在美国亚利桑那州的奎因·库尼亚将迎来她的4岁生日。

奎因坐在妈妈斯蒂芬妮·库尼亚腿上,一脸高兴。人们或许很难想象,大约一年前,这个孩子还在经受着病痛的折磨。

去年7月初,斯蒂芬妮发现平时爱吃爱玩的奎因突然蔫儿了,她总是很疲惫,吃饭也没什么胃口,直到奎因眼白部分开始变黄,斯蒂芬妮才意识到不对劲儿。

血液检测数据显示,奎因的肝功能接近衰竭,而且病情恶化速度极快,住院几周后便需要进行肝脏移植手术。

幸运的是,奎因术后身体状态恢复得不错。但遗憾的是,奎因一家人至今都不知道这次来势汹汹的肝炎因何而起。奎因的主治医师、凤凰城儿童医院肝移植医学主任希塔尔·瓦德拉(Sheetal Wadera)表示,医院对奎因进行了全面的检测,但都没能得到导致肝衰竭的准确答案。

那时候,奎因的单个病例并未引起广泛关注,可随着时间的推移,不断有国家和地区报告类似儿童病例。瓦德拉和研究人员正在分析像奎因这样的病例,并寻找其与新病例间的可能联系。

当地时间5月27日,世界卫生组织发布疾病通报,4月5日至5月26日期间,已有33个国家和地区向世卫组织上报了650例不明原因的儿童急性肝炎疑似病例。其中至少38例需要肝移植,目前已有9例死亡病例。不明病因肝炎成了不少父母的心头之患,但目前临床与学术研究对此仍知之甚少,至今未能得出确切答案。

在新冠疫情暴发的第三年,不明肝炎的出现也让部分人担心,这是否会演变成下一个全球大流行疾病。

呕吐的幼童

自2021年秋天以来,美国亚拉巴马州儿童医院的医生们一直在努力解开一个谜。

先有4名出现黄疸症状的儿童被送往医院救治,但奇怪的是,无论是胃肠科还是小儿传染病科的医生都没能摸清这些儿童的病因。

最初面对这些病例,肝移植专家海伦娜·古铁雷斯(Helena Gutierrez)并未过分在意。因为通常情况下,医院在一年内总会遇到4至5名类似状况的儿科病人,医生难以确定他们的病因,最终只能将其标记为不明病因肝炎。

不过,这次情况好像较以往不同。

“随后,患儿一个接一个地来,截至10月底,已经出现了以往一年的病例数量。”古铁雷斯说道,病例显著增多让她十分忧心。从2021年10月至2022年2月,亚拉巴马儿童医院一共接治了9例不明病因肝炎儿童病例,年纪从1岁至6岁不等,他们此前身体都很健康,没有明显基础疾病。

就在古铁雷斯一筹莫展之际,4000英里外的英国苏格兰地区也遭遇了类似的问题。

2022年3月的最后两个星期,突然有一大批患有肝脏炎症的儿童涌入苏格兰格拉斯哥皇家儿童医院。

一般而言,苏格兰平均一年约有8例儿童肝炎病例,其中有极个别病例病因难定。眼前猛增的病例引起了该医院儿童肠胃病学家瑞秋·泰勒(Rachel Tayler)的注意,她进一步核查近期患者记录后,又发现了5个类似病例。当地时间3月31日,泰勒决定将不明病因肝炎情况上报给苏格兰公共卫生部。

5天后,英国正式向世界卫生组织发出有关不明病因肝炎的通报。

随后,全球多个国家和地区出现不明病因肝炎儿童病例。据央视新闻消息,当地时间5月27日,世卫组织发布疾病通报,4月5日至5月26日期间,已有33个国家和地区向世卫组织上报了650例不明原因的儿童急性肝炎疑似病例。其中至少38例需要肝移植,目前已有9例死亡病例,病因仍然未知。大部分病例来自世卫组织欧洲区域国家,75.4%的病例年龄小于5岁。

全球病例之间的联系仍不明朗。欧洲疾控中心首席肝炎专家埃里卡·达菲尔(Erika Duffell)在接受新京报记者采访时表示,从流行病学的角度看,尚未找到不同国家病例之间的联系,迄今也未发现与不明病因病例相关的国际旅行史。

这些患儿的症状很相似。一开始是腹痛、腹泻和呕吐,随后会变得像奎因那样,疲劳且食欲不振,尿液颜色深,大便颜色浅,病情进一步发展,患儿会出现黄疸症状,皮肤或眼白开始变黄。病情严重者需要进行肝移植,甚至会死亡。

其实,每年都有一些被标记为不明病因肝炎的儿童病例。达菲尔指出,本次不明病因肝炎受到广泛关注的原因在于,过去不明病因肝炎发生在儿童和成人身上,而这次不明病因肝炎主要影响非常年幼的儿童,并且病例数要比预期多出许多。

这一不明病因肝炎令不少医生和科学家都陷入了困惑。

未知的病因

最初,亚拉巴马州儿童医院做了大量测试,只想尽快明确收治的9名儿童的病因。

甲型、乙型、丙型、丁型和戊型肝炎病毒检测、新冠病毒检测、爱泼斯坦-巴尔病毒检测、巨细胞病毒检测。然而,检测结果中并未找到诱发肝炎的常见病因,这让医生们犯了难。

事实上,出现类似情况的不止这9个孩子。世界卫生组织全球艾滋病毒肝炎和性传播感染项目医学专家菲利帕·伊斯特布鲁克(Philippa Easterbrook)在接受新京报记者采访时表示,各国报告的不明病因肝炎病例中都没有发现引发儿童肝炎较常见的感染性原因和非感染性原因。

直到这9名患儿的腺病毒(adenovirus)检测结果均呈阳性,似乎让医生们抓住了厘清的一个线头。

腺病毒是一组可以感染人类黏膜的DNA病毒,虽然感染后主要引发喉咙痛、支气管炎等呼吸道症状,但也可导致肠胃炎等疾病。特定的腺病毒F41会引发腹泻、呕吐和发烧等症状。

不断集纳病例数据,好像有越来越多的证据指向腺病毒。伊斯特布鲁克表示,大约有70%的不明病因肝炎病例腺病毒检测呈阳性,其中患儿大多感染F41腺病毒。英国卫生安全局(UKHSA)甚至把腺病毒假说排在不明病因肝炎病因的假说之首。

即便如此,仍不能轻易定论腺病毒是这场不明病因肝炎的“元凶”。彭博社指出,腺病毒通常会自我分解,而且很少在健康儿童中引发肝炎,几乎不会严重到导致健康儿童出现急性肝功能衰竭甚至死亡的情况。

另外,腺病毒出现的位置也颇为蹊跷。

目前腺病毒主要在血液样本中被检测出来,并未在肝活检中出现。这引起了学界进一步的争议和讨论。美国传染病学会成员、芝加哥Lurie儿童医院小儿传染病医生蒂娜·谭(Tina Tan)对新京报记者表示,如果是腺病毒导致不明病因肝炎,那么肝脏应该有腺病毒相关的病理学体现,但研究进行肝脏活检或需要肝脏移植的患者后,并未在其肝脏组织中检测到腺病毒,这与腺病毒病理并不一致。

不少医生学者聚焦于腺病毒假说之时,以色列施耐德儿童医学中心则由于病例呈现的不同特点,将目光转移到不明病因肝炎与新冠病毒的潜在联系上。

比世卫估测的可能病例的出现时间还早,自2021年2月以来,以色列施耐德儿童医学中心就开始治疗不明病因肝炎儿童病例,截至目前已至少收治9例。通过血清学检测和家族病史排查,这些患儿的腺病毒检测均呈阴性。而他们为数不多的共同点在于,都曾感染过新冠病毒。

以色列并不是唯一一个在不明病因肝炎背后发现新冠病毒身影的国家。

当地时间5月13日,世卫组织欧洲区域办事处报告了该区域16岁及以下儿童的不明病因肝炎病例情况,其中超过七成曾感染过新冠病毒。

随着各国研究不断出炉,新冠病毒作为不明病因肝炎影响因素的假说也逐渐受到重视。伊斯特布鲁克也在发布会上表示,“虽然目前主要的假说仍与腺病毒有关,但也需要考虑到新冠病毒的作用,无论是作为合并感染还是过往感染。”

然而,新冠病毒究竟在不明病因肝炎中扮演了怎样的角色,至今仍是个谜。

目前针对新冠病毒与不明病因肝炎存在的联系只有大概猜测,有专家推断不明病因肝炎或是新冠肺炎的并发症,另有部分专家怀疑是腺病毒与新冠病毒共同作用导致了不明病因肝炎。

具体而言,以色列施耐德儿童医学中心儿童肝病部门主任奥利斯·怀斯堡·津曼(Orith Waisbourd-Zinman)对新京报记者分析称,儿童罹患此类急性肝炎,或是由于新冠疫情期间孩子们长时间被隔离,突然暴露在病毒之下,导致免疫损伤。也可能是新冠病毒引起免疫失调,导致儿童对腺病毒产生异常免疫反应。如非上述原因,这种病毒或难以导致严重肝损伤。

近期,国际权威学术期刊《柳叶刀·胃肠病和肝病学》刊发的一篇文章,对津曼提到的“异常免疫反应”做了进一步的探讨,并提出“超级抗原”假说。

论文作者认为,患有不明病因肝炎的儿童可能是先感染了新冠病毒,导致患儿在肠道中出现了病毒库,病毒库或导致超级抗原介导的免疫细胞反复激活,随后患儿又感染了腺病毒,超级抗原可能导致免疫异常,因此出现急性重度肝炎。

不明病因肝炎病因迟迟难定,也与肝炎本身性质有关。蒂娜·谭指出,肝炎病因本就复杂多样,包括病毒、毒素以及自身免疫问题在内,多种不同因素都可能导致肝炎。

另外,出现症状后回溯病源总有一定滞后性。约翰斯·霍普金斯儿童中心儿科传染病专家艾伦·米尔斯顿(Aaron Milstone)对新京报记者表示,出现肝脏疾病很可能已经是感染的晚期表现,因此将感染后的临床症状与最初的感染病因联系起来,其实非常具有挑战性。

除与腺病毒、新冠病毒相关的假说外,现今仍不能完全排除未知新病原体的可能。虽然专家学者对可能导致不明病因肝炎的病因莫衷一是,但他们较为一致的观点是不明病因肝炎与新冠疫苗大概率无关。世卫组织表示,“绝大多数”患有不明病因肝炎的儿童没有接种过任何新冠疫苗,这使得有关新冠疫苗可能产生副作用的假设不太可能。

待解的谜底

解开不明病因肝炎的谜底早已不是亚拉巴马州儿童医院自己的事。

不少国家的研究机构都在想办法一步步逼近不明病因肝炎背后的真相。美国疾控中心(CDC)想通过进一步的实验室检测来研究病毒基因组和其他潜在病原体。英国也在忙着研究腺病毒与不明病因肝炎间是否存在因果关系。欧洲疾控中心鼓励各国进行系统检测,观察病例的血液、粪便、呼吸标本,并在不同的时间点进行测试,以期综合所有病例信息后,能够了解全貌。

只有找准病因,才好对症下药。

可根据不明病因肝炎的确定病因,准确选择抗病毒疗法或免疫调节疗法。加州大学戴维斯分校儿科传染病主任兼儿科副教授迪恩·布隆伯格(Dean Blumberg)对新京报记者表示,因此治疗范围大约包括抗病毒药物、抗体和免疫调节。

此外,疾病在不同阶段被发现同样对应着不同的治疗方案。米尔斯顿指出,疾病处于活动性阶段被发现,这意味着病毒仍在儿童体内复制和传播,或可采用抗病毒治疗。如果疾病在感染后阶段被发现,此时病毒可能已经消失,而肝脏疾病只是感染病毒的并发症,此时抗病毒治疗或发挥不了多大作用。

眼下研究尚未给出确切答案,面对一批批因不明原因急性肝炎入院的患儿,医院多采用辅助疗法。知名病毒学家、英国诺丁汉大学病毒学教授威尔·欧文(Will Irving)对新京报记者表示,医院的工作主要是保证患儿体液平衡、血凝块正常以及糖等营养物质没有问题,确保其肝脏保持活力,以相对健康的状态实现干细胞再生,等待肝脏自行恢复。

“需要强调的是英国大多数住院患儿都已康复回家,只有少数人的肝损伤非常严重,需要肝脏移植。”欧文补充道。

这或许能在一定程度上安抚家长的忧心。蒂娜·谭也表示,目前全世界范围内报告约600多例,不明病因肝炎的发生率仍然相对较低。家长可以关注孩子身上是否出现不明病因肝炎症状,一旦有疑问应及时向儿科医生寻求详细的医疗评估。

不知确切病因,这也给预防工作出了难题。不过,布隆伯格指出,预防腺病毒和新冠病毒感染的常规卫生措施在不明病因肝炎中同样适用,包括经常洗手,不与病人接触,咳嗽和打喷嚏时用手遮住口鼻。

除了担心儿童的健康状况,在新冠全球大流行第三年的背景下,也有人担心不明病因肝炎最终会在全世界蔓延,甚至成为另一个全球大流行病。

值得庆幸的是,现有证据并不足以证实这一点。

埃里卡·达菲尔表示,目前仍处于发现不明病因肝炎的早期阶段,研究人员正在努力了解确诊病例数量及其严重程度,现阶段还不能判定此类肝炎是否会成为又一场大流行病。

“暂时没有迹象表明不明原因急性肝炎像新冠病毒一样具有高传染性。”布隆伯格说道,因此其演化成一场大流行病的情况将相当罕见。即便如此,掉以轻心仍不可取,未来应继续监测并识别病例。


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